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發布時間：2021-04-19
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2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中發現間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因與棘皮動物微管相關蛋白樣-4（EML4）基因融合
為晚期NSCLC的治療提供了新的選擇和方向。
ALK基因與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號傳導途徑，在ALK基因重排的情況下，該融合基因編碼產生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端
和ALK的羧基端，該羧基端包括ALK的整個胞內酪氨酸激酶（TK）結構域，該結構域的異常表達通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、
JAK/STAT3等通路，從而引起細胞向惡性轉化，使細胞增殖不受控制。
LK篇概要
靶向治療
克唑替尼(一代)
1. PROFILE 1007研究：二線，克唑替尼 vs 化療，PFS為7.7 vs 3.0個月，ORR為65% vs 20%
2. PROFILE 1014研究：一線，克唑替尼 vs 化療，ORR為74% vs 45%，校正OS為59.8 vs 19.2個月
3. PROFILE 1029研究(中國人群)：一線，研究設計、研究結果與PROFILE 1014相似
阿來替尼(二代)
4. ALEX研究：一線，阿來替尼 vs 克唑替尼，PFS為25.7（研究者評估34.8個月） vs 10.4個月，顱內ORR為81% vs 50%
賽瑞替尼(二代)
5. ASCEND-3研究：二線，合并腦轉移組、無腦轉移組ORR為57.1% vs 74.7%，OS為36.2 vs 55.3個月
6. ASCEND-4研究：一線，賽瑞替尼 vs 化療，PFS分別為16.6 vs 8.1個月，顱內ORR為72.7% vs 27.3%
7. ASCEND-8研究：一線，減量(450mg隨餐)不減效[ASCEND-4研究(750mg)副作用明顯]，3年OS率高達93.1%
布加替尼(二代)
8. ALTA-1L研究：一線，布加替尼 vs 克唑替尼，PFS分別為24.0 vs.11.0個月，顱內ORR為78% vs26%
恩莎替尼（國產）(二代)
9. 一項II研究：二線，ORR為52%，PFS為9.6個月，顱內ORR為70%
10. eXalt 3 研究：一線，恩莎替尼 vs 克唑替尼，PFS為25.8 vs. 12.7個月，顱內ORR為54％ vs 19％
勞拉替尼(三代)
11. CROWN研究：一線，勞拉替尼 vs 克唑替尼，12個月時PFS率為78% vs 39%[風險比：0.28]；顱內ORR為82% vs 23%，CR高達71%
TPX-0131(四代)
12. 臨床前研究：ALK復合突變是勞拉替尼的主要耐藥機制，TPX-0131對復合耐藥突變敏感
耐藥機制
13. 第二代能克服克唑替尼的大多數耐藥突變，第三代對G1202R較為敏感，復合耐藥突變幾乎對所有耐藥
非EML4-ALK個案報道ALK TKI療效與EML4-ALK相近或更好，也有少部分報道與原發耐藥有關。EML4-ALK占90%-95%，
亞型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20;
A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5;
A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少見非A20有：E18;A17，E6; A17，E6;
A18，E6; A19；E13; A19等。日本的一項回顧性研究發現35例接受克唑替尼治療的ALK陽性肺癌患者中，EML4-ALK變體1（V1）
PROFILE 1007研究[1]（二線）：一項三期、開放試驗，在347例接受過一次鉑類藥物治療的局部進展或轉移性ALK-陽性肺癌患者中比
較了克唑替尼和化療的療效。化療組患者出現疾病進展時，可以交叉進入克唑替尼治療組。克唑替尼及化療組的中位無進展生存期分別
為7.7 vs 3.0個月，緩解率為65% vs 20%。中位總生存期無明顯差異。
PROFILE 1014研究[2]（一線）：一項開放性、三期臨床試驗，比較克唑替尼與化療對343例既往未接受過針對晚期肺癌的全身治療ALK
陽性的晚期非鱗狀細胞的NSCLC患者的療效。這些患者隨機分為兩組，分別接受克唑替尼治療（250 mg口服，每天2次），或者接受靜
脈化療（培美曲賽500 mg/m2+順鉑75 mg/m2，或卡鉑，曲線下面積目標為5～6 mg/（ml·min），每3周一個療程，共6個療程）。
對于化療組的患者，在出現疾病進展后，允許他們轉入到克唑替尼治療組。本試驗的主要終點是無進展生存期。
研究結果：克唑替尼組的無進展生存期較化療組顯著延長（中位值，10.9個月對7.0個月）。兩組的客觀緩解率分別為74%和45%（P<0.001）。
兩組的中位總生存期均未達到（克唑替尼組的死亡風險比為0.82）?？诉蛱婺峤M的1年生存率為84%，化療組為79%?？诉蛱婺峤M最常見的不
良事件包括視覺障礙、腹瀉、惡心以及水腫?；熃M最常見的不良事件為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。與化療相比，克唑替尼可以顯著減
輕肺癌的相關癥狀并大幅提高生活質量。
2018年，《J Clin Oncol》公布了最終OS結果[3]?？诉蛱婺峤M和化療組的中位隨訪時間分別為45.7個月(95％CI，42.7-48.8個月)和45.5個
月(95％CI，43.4-49.1個月)。兩組患者的風險比HR為0.760，但無統計學意義(P=0.0978)，克唑替尼組的中位OS未達到(NR)，化療組的中位OS為47.5個月。
PROFILE 1029研究[4]：一項隨機、開放、雙臂III期臨床研究，旨在評價在東亞人群（主要是中國人群），克唑替尼一線治療
既往未經過系統性治療的ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。PROFILE 1029試驗的研究設計與PROFILE 1014相似，研究結
果再次證實：與標準含鉑類化療藥物相比，克唑替尼一線治療能夠顯著延長ALK陽性晚期NSCLC東亞患者的無進展生存期（PFS）。
ALEX研究[5]（一線）：是一項國際性、隨機、開放標簽的3期試驗，在包括無癥狀CNS轉移患者、既往未經治療的晚期ALK陽性
NSCLC患者中，比較了阿來替尼（600 mg，每日2次）與克唑替尼（250 mg，每日2次）。主要終點是無進展生存期。
研究結果：數據截止2017年2月，克唑替尼組和阿來替尼組的中位隨訪期分別為17.6個月和18.6個月（164起事件）。在布加替尼組和
克唑替尼組中，12個月無進展生存率分別為68.4% vs 48.7%，ORR分別為82.9% vs 75.5%；獨立審核委員會判定的中位無進展生
存期分別為25.7個月和10.4個月（風險比，0.47）。在有可測量病變的患者中，經證實的顱內緩解率分別為81% vs 50%。阿來替尼
組3~5級不良事件的發生率較低（阿來替尼組41% vs. 克唑替尼組50%）。
ASCEND-3研究[6]（二線）：是一項II期，單臂研究，評估了既往接受≤3種化療方案且未接受ALK-TKI治療的患者的療效及安
全性。根據是否合并腦轉移，將124例患者分為兩組，分別接受色瑞替尼治療，合并腦轉移組、無腦轉移組ORR為57.1% vs 74.7%，
PFS為10.8vs19.6個月，OS為36.2vs55.3個月。最常見的不良反應包括腹瀉(85.5%)、惡心(78.2%)、嘔吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)
及谷丙轉氨酶升高(52.4%)。
ASCEND-4研究[7]（一線）：一項隨機、開放標簽的III期臨床研究，評估一線賽瑞替尼對比化療治療晚期ALK陽性NSCLC的療效。研究入
組的376例患者為未接受過治療，免疫組化證實為ALK陽性的晚期非鱗NSCLC，中位年齡54歲。按1:1比例將患者隨機分配進色瑞替尼治療組（n=189）
和傳統化療組（n=187）。色瑞替尼治療組給藥：色瑞替尼750 mg/天；其中有59例存在腦轉移；化療組給藥：培美曲塞500mg/m2+順鉑
75mg/m2或卡鉑AUC 5-6，四周期后培美曲塞維持治療。按照WHO PS、腦轉移和繼往新輔助/輔助化療情況將患者分層。若化療出現疾病進
展可允許患者交叉進入色瑞替尼組（交叉治療n=80）。
研究結果：色瑞替尼組的中位藥物暴露時間為66.4周，而化療組僅有26.9周。中位隨訪持續時間19.7個月（自隨機化至截止日），研究實現
了主要目的。在賽瑞替尼組和化療組中，PFS分別為16.6 vs 8.1個月，ORR分別為72.5% vs 26.7%；中位DOR分別為11.1 vs 23.9個月。
對于基線腦轉移可測量以及≥1次基線后評估的患者顱內ORR分別為72.7% vs 27.3%。另外，期中分析只完成了42.3%的需要事件，OS數
據未成熟（HR=0.73, P=0.056）。最常見的不良事件（>50%）在色瑞替尼組為腹瀉（85%）、惡心（69%）、嘔吐（66%）以及ALT（60%）和AST升高（53%）。
ASCEND-8研究[8]（一線，亞洲數據）：
在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg空腹的療效顯著。但使用750mg空腹劑量，有很多患者因為毒性而暫停藥物或者進
行減量。ASCEND-8研究的設計是要看看減少劑量之后，對塞瑞替尼的療效和安全性產生了什么樣的影響。
ASCEND-8是一個隨機對照臨床試驗、對照組采用了750mg空腹模式，然后再加上兩個試驗組，一組是600mg，一組是450mg
。600mg組和450mg組與750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后隨餐來使用。所以在這樣的劑量下我們主要是看食物對這個藥
物的影響，是不是有了隨餐服用之后能夠延緩藥物的吸收，讓低劑量隨餐來達到更好的效果和減少它的毒性。
最新結果顯示，ASCEND-8研究中的亞洲亞組，塞瑞替尼450 mg/d隨餐組3年PFS率高達58.9%。目前最長隨訪時間已經超過38個月，
經盲法獨立評審委員（BIRC）評估，塞瑞替尼450mg隨餐組的中位PFS和中位總生存期（OS）仍未達到，3年OS率高達93.1%。塞瑞
替尼450 mg/d隨餐組的DCR高達96.6%，ORR高達82.8%。
安全性方面，和750mg空腹組相比，450mg隨餐組可顯著降低胃腸道AE發生率。450mg隨餐組、600mg隨餐組和750mg空腹組任意級
別胃腸道AE（惡心、腹瀉和嘔吐）的發生率分別是82.8%、78.9%和96.2%。三組中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者
發生3/4級胃腸道AE。
ASCEND-8研究[9]（一線，全球數據）：2020年WCLC會議公布了意向治療（ITT）人群中位隨訪37.65個月后的更新數據。至2020
年3月6日研究結束時，全分析集共包括306名經治和初治的患者，其中療效分析包括198名初治患者（450mg隨餐組，n=73；600mg
隨餐組，n=51；750mg空腹組，n=74）。三組經研究者評估的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均較高，其中450mg隨餐
組的ORR達到75.3%，DCR為94.5%；750mg空腹組的ORR為78.4%，DCR為93.2%。450mg隨餐組和750mg空腹組的ORR和DCR
相似，但是450mg隨餐組的緩解持續時間（DoR）更長，兩組分別是未達到和25個月。
腦轉移：在基線無腦轉移的患者中，450mg隨餐組和750mg空腹組的ORR和DCR相當（ORR：79.6% vs 84.9%；DCR：89.8% vs 96.2%）
而在基線就有腦轉移患者在接受塞瑞替尼450mg隨餐組和750mg空腹組中基線腦轉移患者的ORR分別是75.0%和52.4%，DCR分別是91.7%
和76.2%。對于基線有腦轉移患者，450mg隨餐方案和750mg空腹方案同樣獲得較好緩解，而且450mg隨餐組在數值上有更好的趨勢。
ALTA-1L研究[10]（一線）：一項開放標簽的多中心、隨機、3期試驗，在既往未接受過ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC患者中，比較了布
加替尼和克唑替尼的療效和安全性。將既往未接受過ALK抑制劑治療的晚期ALK陽性NSCLC患者隨機分組（275例），分別接受布加替尼每日1次、
每次180 mg（包括7日的90mg導入期）治療，或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治療。主要終點為無進展生存期，次要終點包括客觀緩解
率和顱內緩解。
研究結果：第一次期中分析時（99起事件），布加替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為11.0個月和9.3個月。在布加替尼組和克唑替尼
組中，12個月無進展生存率分別為67% vs 43%，ORR分別為71% vs 60%；在有可測量病變的患者中，經證實的顱內緩解率分別為78% vs
29%。最常見不良事件為胃腸道癥狀、血肌酸激酶水平升高和血谷丙轉氨酶水平升高。
2020年，J Clin Oncol發表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析數據[11]。布加替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為24.9個月
和15.2個月。PFS分別為24.0 vs.11.0個月(HR0.49，BIRC評估)[研究者評估的PFS為29.4vs9.2個月]，ORR分別為74% vs 62%
；在有可測量病變的患者中，經證實的顱內緩解率分別為78% vs26%。
一項II研究[12](二線)：2019年12月31日，Lancet Respir Med上發表了鹽酸恩莎替尼中國Ⅱ期注冊臨床研究結果，該研究是由廣州中山大學
腫瘤醫院張力教授牽頭發起。入組了160例克唑替尼治療耐藥后的晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者，給予恩莎替尼225mg QD治療方
案（空腹或與食物同服），主要研究終點為獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）。
研究結果：恩莎替尼治療克唑替尼耐藥后總體人群IRC-ORR為52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）為93%（95%CI，88-97）。
研究者評估的中位無進展生存期為9.6個月（95%CI，7.4-11.6）。顱內療效：40例腦轉移基線可測量的患者中，顱內客觀緩解率（iORR）
為70%（28/40；95% CI，53-83），顱內疾病控制率（iDCR）為98%（39/40；95 CI，87-100），恩莎替尼對顱內有顯著的療效。
安全性：與治療相關的最常見的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙癢(18%)和面部
水腫(16%)。36例(23%)患者發生了與治療相關的3級不良事件，未報告與4級治療相關的不良事件。
eXalt 3 研究[13](一線)：是一項全球開放多中心隨機對照Ⅲ期一線臨床研究，實驗組為恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病進展；對照組為
克唑替尼250mg BID方案，直至疾病進展，兩組之間不允許交叉。2020年WCLC會議上發表的III期eXalt3試驗結果顯示，與克唑替尼相比，
恩沙替尼的中位PFS明顯更長（25.8 vs. 12.7個月；P =0.0003）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼的中位PFS尚未達到，而克唑替尼則為12.7個
月。在改良的ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼的ORR分別為75％和67％；在有腦轉移的患者中，恩沙替尼的顱內ORR為54％，克唑替尼為19％。
CROWN研究[14](一線)：我們開展了一項全球性、隨機、3期試驗，本試驗納入了既往未因轉移性疾病接受過全身性治療的296例晚期ALK陽
性NSCLC患者，并比較了勞拉替尼和克唑替尼的療效。
研究結果：1. 在勞拉替尼組和克唑替尼組中，12個月時PFS率為78% vs 39%，疾病進展或死亡的危險比為0.28；ORR為76% vs 58%；
2. 腦轉移，在有可測量的腦轉移的患者中顱內緩解率分別為82% vs 23%，勞拉替尼組71%的患者達到了顱內完全緩解。3. 勞拉替尼組最常
見的不良事件包括高脂血癥、水腫、體重增加、周圍神經病和認知受影響。勞拉替尼組的3級或4級不良事件（主要是血脂水平改變）數量
超過克唑替尼組（72% vs. 56%）。兩組分別有7%和9%的患者因不良事件停止治療。
2020年AACR會上，Turning Point Therapeuti公司的崔景榮博士公布了有關第四代ALK抑制劑TPX-0131的臨床前數據[15]，崔景
榮博士也是第一代ALK靶向藥克唑替尼的發明人。
第二代ALK抑制劑能夠克服克唑替尼的大多數耐藥突變(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶劑前沿突變如G1202R將會引起一二代ALK抑
制劑普遍耐藥。第三代ALK抑制劑勞拉替尼對G1202R較為敏感，但對復合耐藥突變(如G1202R/L1196M)卻并不敏感。
TPX-0131是一個緊湊的大環結構，便于與作用位點L1196、G1202等一系列管家基因突變的結合，發揮其作用效果，具有抑制野生型和突變
型ALK耐藥突變，包括溶劑前沿突變（G1202R）、守門突變和和復合突變（圖1）。
對于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，TPX-0131都具有比其他TKI更低的IC50值（表2），意味著四代ALK的TPX-0131在
這些靶點的敏感性更高、效果更好，甚至可能會影響到一線、二線及三線藥物布局。但是，值得注意的是，TPX-0131對I1171N、I1171S、
I1171T、G1269S的結果并不理想，反而二、三代ALK-TKI對此更為敏感、效果更好（表2）。
TPX-0131是一系列EML4-ALK復合突變最有效的抑制劑，而第1代、第2代和第3代ALK藥物均表現為較低的活性和敏感性（表3）。
第二代ALK抑制劑能夠克服克唑替尼的大多數耐藥突變(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶劑前沿突變如G1202R將會引起一二代ALK
抑制劑普遍耐藥。第三代ALK抑制劑勞拉替尼對G1202R較為敏感。
Satoshi Yoda等[17]使用二代測序檢測了20名勞拉替尼耐藥的ALK陽性肺癌患者組織樣本，其中7名患者檢出ALK復合突變，
提示ALK復合突變是勞拉替尼的主要耐藥機制。
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